Introducción a la metformina
La metformina, derivada de la planta Galega officinalis, conocida comúnmente como ruda de cabra, es una piedra angular en la tratamiento de la diabetes de tipo 2. Aprobada por primera vez en el Reino Unido en 1958 y posteriormente en Estados Unidos en 1995, la metformina no se limita a controlar la diabetes. Los nuevos debates apuntan a su potencial para prolongar la esperanza de vida, sobre todo si se empieza a tomar décadas antes.
Comprender el mecanismo de la metformina
Mecanismo de la metformina es intrincado y aún no se conoce del todo. Este artículo pretende simplificar los complejos procesos bioquímicos, centrándose en los rangos terapéuticos y la toxicidad potencial. Los conceptos clave incluyen la gluconeogénesis, las enzimas, las reacciones previas y posteriores, el citosol, el ATP y la fosforilación oxidativa.
Gluconeogénesis: Producción de glucosa a partir de fuentes no azucaradas.
Enzima: Proteína que acelera las reacciones bioquímicas.
Reacciones anteriores y posteriores: Reacciones que se producen antes o después de un punto determinado de una vía bioquímica.
Citosol: El líquido dentro de una célula.
ATP (trifosfato de adenosina): La molécula de energía primaria para las funciones celulares.
Fosforilación oxidativa: Proceso en la mitocondria que produce ATP utilizando oxígeno.
Mecanismo principal de la metformina
La metformina engaña al organismo para que utilice las grasas de forma más eficaz al disminuir la gluconeogénesis, lo que obliga a las mitocondrias a mejorar el metabolismo de las grasas. Esto es crucial para los pacientes diabéticos, en los que la gluconeogénesis funciona a un ritmo superior al normal. El objetivo es reducir la gluconeogénesis a niveles homeostáticos sin suprimirla por completo, ya que es esencial para los glóbulos rojos durante el ayuno.
Ruta bioquímica detallada
La metformina inhibe la glicerofosfato deshidrogenasa mitocondrial (mGPD), aumentando la relación NADH/NAD+ citosólica. Esta mayor proporción dificulta la conversión de lactato en piruvato por la lactato deshidrogenasa, lo que conduce a una menor producción de glucosa. Además, la acumulación de FBP1 señala la regulación al alza de AMPK, disminuyendo aún más la gluconeogénesis a nivel genético. Este mecanismo garantiza que el lactato, que es ácido y potencialmente dañino en altas concentraciones, se reduzca al mínimo mediante el aumento de la eficiencia mitocondrial para reemplazar el déficit de energía de la gluconeogénesis reducida.
Toxicidad de la metformina
En concentraciones elevadas, la metformina puede inhibir el complejo I mitocondrial, deteniendo la fosforilación oxidativa. A concentraciones elevadas de metformina, la relación NADH/NAD+ aumenta en el interior de las mitocondrias, lo que si bien es un resultado deseado en el citosol, es un resultado devastador si se produce en las mitocondrias. Esto conduce a una rápida acumulación de lactato en el citosol, ya que las mitocondrias ya no pueden procesarlo, causando acidosis láctica - una emergencia médica.
La metformina sigue el principio de la hormesis, según el cual las dosis pequeñas son beneficiosas pero las grandes son perjudiciales. La respuesta bifásica a la dosis de metformina implica la activación de la AMPK, que señala un estrés metabólico importante y favorece la eficiencia energética. Sin embargo, las dosis excesivas pueden inutilizar las mitocondrias, provocando la muerte por falta de la energía necesaria para mantener la vida.
Principales conclusiones
- La metformina es beneficiosa en las dosis correctas.
- La metformina funciona mejor cuando la relación NADH/NAD+ del citosol es elevada, ya que obliga a varias vías bioquímicas a hacer más eficaz la oxidación de las grasas.
- La metformina es tóxica cuando la dosis es lo suficientemente alta como para inhibir el complejo mitocondrial I, ya que el cuerpo acumulará niveles tóxicos de lactato y la producción de energía se detendrá.
- Si los niveles de lactato son lo suficientemente elevados, el corazón ya no podrá funcionar, lo que provocará un paro cardiaco y la muerte en cuestión de minutos, por lo que la acidosis láctica es una emergencia médica.
Conclusión
La metformina, cuando se utiliza correctamente, ofrece beneficios significativos más allá del control de la diabetes, mejorando potencialmente la eficiencia metabólica y alargando la vida. Comprender su mecanismo molecular y mantener las dosis adecuadas son cruciales para aprovechar todo su potencial evitando al mismo tiempo la toxicidad.
