Resumen Los agonistas de los receptores de GLP-1 (GLP-1RA) muestran potencial en el tratamiento de la adicción a opiáceos al reducir el ansia y la recaída en modelos animales. Aunque algunos estudios indican resultados prometedores, se necesitan más investigaciones en humanos para confirmar su eficacia y seguridad en el tratamiento de la adicción.

La crisis de los opiáceos es un acuciante problema sanitario mundial, con millones de personas afectadas por la adicción a los opiáceos y sus devastadoras consecuencias. Los opiáceos, como la morfina y la oxicodona, son potentes analgésicos que se recetan para el dolor moderado o intenso. Aunque son analgésicos eficaces, estas sustancias conllevan un alto riesgo de adicción debido a sus potentes efectos sobre las vías de recompensa del cerebro. Se unen a los receptores opioides del sistema nervioso central, lo que provoca un aumento de la liberación de dopamina en zonas asociadas al placer y la recompensa. Este aumento de dopamina refuerza la conducta de consumo de drogas, lo que dificulta su abandono y hace que las recaídas sean frecuentes.

En los últimos años, los investigadores han estudiado estrategias alternativas para abordar la adicción a los opiáceos, centrándose en los mecanismos biológicos subyacentes a la adicción y buscando nuevas dianas terapéuticas. Un área de interés es el papel de los receptores del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1R) en la modulación de los comportamientos relacionados con la recompensa. Los GLP-1R se conocen tradicionalmente por su papel en el metabolismo de la glucosa y la regulación del apetito, lo que los convierte en dianas para los tratamientos de la diabetes de tipo 2. Sin embargo, las nuevas pruebas sugieren que también pueden ser útiles en el tratamiento de la adicción. Sin embargo, cada vez hay más pruebas de que también pueden influir en los circuitos neuronales implicados en la adicción.

En este artículo se revisan las últimas investigaciones sobre cómo los agonistas de los receptores de GLP-1 (GLP-1RA) podrían modular las vías de recompensa de los opiáceos. Mediante el examen de estudios preclínicos, pretendemos ofrecer una comprensión matizada del papel potencial de los GLP-1RA en el tratamiento de la adicción a opiáceos, al tiempo que reconocemos el carácter preliminar de las pruebas actuales y la necesidad de seguir investigando.

Los receptores GLP-1 y la adicción a los opiáceos

El GLP-1 es una hormona incretina producida en el intestino en respuesta a la ingesta de alimentos. Estimula la secreción de insulina, inhibe la liberación de glucagón, ralentiza el vaciado gástrico y favorece la saciedad. Los GLP-1R se expresan ampliamente no sólo en el páncreas, sino también en varias regiones cerebrales, incluidas las implicadas en la recompensa y la adicción, como el núcleo accumbens (NAc), el área tegmental ventral (VTA) y el septo lateral (LS).

La implicación de los GLP-1R en el sistema nervioso central sugiere que los GLP-1RA podrían influir en comportamientos más allá de la regulación de la glucosa, afectando potencialmente al procesamiento de la recompensa y la adicción. Al activar los GLP-1R en regiones cerebrales específicas, los GLP-1RA podrían atenuar los efectos reforzadores de los opiáceos, reduciendo el ansia y previniendo las recaídas.

Principales resultados de la investigación

Varios estudios preclínicos han explorado los efectos de los GLP-1RA sobre los comportamientos inducidos por opiáceos en modelos animales. Los resultados son dispares y ponen de manifiesto la complejidad de los mecanismos implicados.

Efectos de la linagliptina sobre la recompensa inducida por morfina en ratas

Resumen del experimento

La linagliptina es un inhibidor de la dipeptidil peptidasa-IV (DPP-IV) utilizado habitualmente para tratar la diabetes de tipo 2 mediante el aumento de los niveles endógenos de GLP-1. En este estudio, los investigadores estudiaron si la linagliptina podía influir en la preferencia condicionada por el lugar (CPP) inducida por la morfina en ratas, un paradigma conductual utilizado para evaluar la recompensa de las drogas.

Métodos

• Temas: Ratas macho adultas.
• Procedimiento: Las ratas se sometieron a sesiones de condicionamiento en las que la morfina se emparejaba con un entorno específico.
• Intervención: Se administró linagliptina a dosis variables antes de las sesiones de acondicionamiento.
• Evaluaciones:
  • Adquisición y expresión de la PPC inducida por morfina.
  • Extinción de la PPC (disminución de la asociación aprendida).
  • Restablecimiento de la PPC tras la extinción (un modelo para la recaída).
  • Actividad locomotora para descartar efectos inespecíficos sobre el movimiento.

Resultados

• Reducción del CPP: La linagliptina inhibió tanto la adquisición como la expresión de la PC inducida por morfina.
• Extinción acelerada: Las ratas tratadas con linagliptina mostraron una extinción más rápida de la PPC en comparación con los controles.
• Reintegro reducido: La linagliptina disminuyó la reinstauración de la PPC inducida por morfina tras la extinción.
• Actividad locomotora: No se observaron cambios significativos, lo que sugiere que los efectos de la linagliptina fueron específicos del procesamiento de la recompensa y no de los niveles generales de actividad.

Significado

Estos resultados sugieren que el aumento de los niveles endógenos de GLP-1 mediante la inhibición de la DPP-IV puede atenuar los efectos gratificantes de la morfina en ratas. Al impedir la degradación del GLP-1, la linagliptina puede aumentar la señalización del GLP-1 en las vías cerebrales de recompensa, reduciendo las propiedades reforzantes de los opiáceos. Sin embargo, es importante tener en cuenta que se trata de un único estudio en roedores, y es necesario seguir investigando para determinar si estos efectos se trasladan a los seres humanos.

Efectos limitados de Exendin-4 sobre los comportamientos inducidos por la morfina en ratones

Resumen del experimento

Exendin-4 (Ex-4) es un GLP-1RA que imita los efectos del GLP-1 uniéndose a los GLP-1R. En este estudio se examinó si Ex-4 podía influir en diversos comportamientos inducidos por la morfina en ratones, como la recompensa, el síndrome de abstinencia y la actividad locomotora.

Métodos

• Temas: Ratones machos adultos.
• Procedimientos:
  • CPP inducida por morfina: Los ratones fueron condicionados con morfina para evaluar la PPC.
  • Abstinencia de morfina: Se evaluaron los síntomas de abstinencia tras la administración crónica de morfina y su interrupción.
  • Hiperlocomunicación: Se midieron los aumentos de la actividad locomotora inducidos por la morfina.
  • Autoadministración de Remifentanilo: Se entrenó a ratones para que se autoadministraran remifentanilo, un potente opioide, con el fin de evaluar los efectos reforzadores.
• Intervención: Ex-4 se administró antes de las evaluaciones conductuales.

Resultados

• CPP inducida por morfina: Ex-4 no afectó a la adquisición o expresión de CPP.
• Abstinencia de morfina: Ex-4 no tuvo un impacto significativo en los síntomas de abstinencia.
• Hiperlocomunicación: Ex-4 no redujo los aumentos de la actividad locomotora inducidos por la morfina.
• Autoadministración de Remifentanilo: Ex-4 no alteró los comportamientos de autoadministración.

Significado

Aunque esto pueda parecer contradictorio con el primer estudio presentado, sobre todo si se tiene en cuenta que los inhibidores de la DPP-4 suelen considerarse algo más débiles que los GLP-1RA, es fundamental comprender que el remifentanilo es entre 50 y 100 veces más potente que la morfina. Una persona que esté experimentando abstinencia de opiáceos potentes como el fentanilo o el remifentanilo probablemente necesitará un especialista en medicina de la adicción con un enfoque multimodal. 

Exendin-4 disminuye la autoadministración de oxicodona y la reinstalación en ratones

Resumen del experimento

La oxicodona es un opioide semisintético con un alto potencial de abuso. Este estudio exploró si Ex-4 podía afectar a la autoadministración de oxicodona y a las conductas de búsqueda en ratones, centrándose en la envoltura del núcleo accumbens (envoltura NAc), una región clave en el circuito de recompensa.

Métodos

• Temas: Ratones machos adultos.
• Procedimientos:
  • Autoadministración: Se entrenó a ratones para autoadministrarse oxicodona pulsando una palanca.
  • Restablecimiento inducido por señales: Tras la extinción de la conducta de autoadministración, se reintrodujeron claves previamente asociadas con la oxicodona para evaluar conductas de recaída.
• Intervención: Ex-4 se administró por vía sistémica o directamente en la envoltura del NAc.
• Evaluaciones:
  • Tasas de autoadministración de oxicodona.
  • Reinstauración inducida de la conducta de búsqueda de oxicodona.
  • Comportamientos alimentarios para comprobar los efectos inespecíficos sobre el apetito.
  • Efectos analgésicos de la oxicodona para garantizar que no se comprometiera el alivio del dolor.

Resultados

• Reducción de la autoadministración: Ex-4 disminuyó la autoadministración de oxicodona cuando se administró tanto por vía sistémica como directamente en la envoltura del NAc.
• Atenuación del restablecimiento: Ex-4 redujo el comportamiento de búsqueda de oxicodona desencadenado por señales asociadas a la droga.
• Comportamientos alimentarios: Ex-4 no afectó negativamente a la ingesta de alimentos, lo que indica especificidad para los comportamientos relacionados con las drogas.
• Efectos analgésicos: Ex-4 no interfirió con las propiedades analgésicas de la oxicodona. Esto es importante porque significa que alguien que tiene una indicación médica de opiáceos después de una operación, por ejemplo, podría tomar su analgésico con la ventaja de tener más facilidad para reducirlo después de unas semanas, pero sin los inconvenientes de una analgesia reducida en el ínterin.

Significado

Este estudio sugiere que los GLP-1R de la envoltura del NAc pueden desempeñar un papel en la modulación de los efectos gratificantes de la oxicodona en ratones. Al atenuar la autoadministración y la reintegración sin afectar a la recompensa natural ni a la analgesia, Ex-4 demuestra su potencial como agente terapéutico contra la adicción a los opiáceos. Sin embargo, estos resultados son preliminares y es necesario repetirlos en otros modelos y especies.

Conclusión

Sobre la base de las pruebas anteriores procedentes de estudios con animales, así como de la bioquímica teórica que no se ha tratado en este artículo, existen pruebas sólidas de que los agonistas del receptor Glp-1, así como los inhibidores dpp4, pueden ser útiles en la adicción a los opiáceos, tanto durante la fase de tratamiento como tras el cese de los opiáceos, fundamentalmente sin ninguna reducción de la analgesia. También es importante señalar que la abstinencia a opiáceos ultrapotentes puede no responder a los GLP-1RA. Por último, deben realizarse estudios en humanos para establecer cuantitativamente en qué medida los agonistas de los receptores de glp-1 mitigan la abstinencia a opiáceos.

Descargo de responsabilidad: Este artículo sólo tiene fines informativos y no sustituye el asesoramiento médico profesional. Consulte siempre a un profesional sanitario cualificado para obtener orientación adaptada a su estado de salud.

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