La metformina, una biguanida derivada de la planta Galega officinalis (lila francesa), es la medicación inicial recomendada para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2). Más allá de su función principal en el control de la DMT2, la metformina presenta una serie de efectos terapéuticos, como una modesta reducción de peso, propiedades antienvejecimiento, actividad antivírica y efectos antiinflamatorios. Recientemente se ha demostrado que la metformina no actúa en el hígado, sino en el tracto gastrointestinal (GI). Esta revisión describe el impacto polifacético de la metformina en el sistema digestivo y explora las posibles explicaciones de las variaciones en su eficacia y efectos adversos como las molestias gastrointestinales.
1. Efectos de la metformina en la captación y absorción de glucosa
La metformina modula el metabolismo de la glucosa en el intestino a través de varios mecanismos:
- Inhibición de la absorción de glucosa: La metformina reduce la absorción de glucosa alimentaria al disminuir la expresión del cotransportador sodio-glucosa 1 (SGLT1) en la membrana apical de los enterocitos. Esto provoca una disminución del gradiente de concentración de sodio intra y extracelular, inhibiendo así el transporte de glucosa desde la luz intestinal al torrente sanguíneo.
- Aumento de la captación de glucosa: Los estudios de imagen por tomografía por emisión de positrones (PET-CT) han demostrado que la metformina aumenta la captación de glucosa desde la circulación hacia el tracto gastrointestinal. En pacientes con DMT2 tratados con metformina, las exploraciones PET-CT revelaron una mayor acumulación de fluorodesoxiglucosa marcada con 18F (^18F-FDG) en los intestinos, lo que indica una mayor captación de glucosa por el tracto GI.
- Translocación de GLUT2: La metformina promueve la translocación del transportador de glucosa 2 (GLUT2) desde la membrana basolateral a la apical de los enterocitos. Esto facilita la captación de glucosa desde el torrente sanguíneo hacia los enterocitos y, potencialmente, hacia la luz intestinal, contribuyendo a la regulación de la glucosa.
Estas acciones contribuyen colectivamente a los efectos reductores de la glucosa de la metformina, ya que reducen la absorción de glucosa en el torrente sanguíneo y favorecen su utilización en el intestino.
2. Aumento de la secreción de péptido-1 similar al glucagón (GLP-1)
La metformina aumenta la secreción de GLP-1 de las células L del intestino, que desempeña un papel fundamental en la homeostasis de la glucosa:
- Estimulación de la liberación de GLP-1: La metformina aumenta los niveles de GLP-1 al potenciar la captación de glucosa en la parte superior del intestino delgado, lo que provoca un aumento de los niveles de glucosa en el intestino distal y estimula la secreción de GLP-1.
- Inhibición de la Dipeptidil Peptidasa-4 (DPP4): La metformina reduce la actividad de la DPP4, disminuyendo la degradación del GLP-1 y aumentando su concentración.
- Modulación de la reabsorción de ácidos biliares: La metformina inhibe la reabsorción de ácidos biliares mediante la regulación a la baja de las proteínas transportadoras de ácidos biliares y la alteración de la señalización del receptor X farnesoide (FXR). Esto aumenta las concentraciones luminales de ácidos biliares, activando el receptor 5 acoplado a proteína G de Takeda (TGR5) en las células L y promoviendo la secreción de GLP-1.
- Participación de PEN2 y receptores: El efecto de la metformina sobre la secreción de GLP-1 implica a la subunidad PEN2 de la γ-secretasa y la activación de los receptores colinérgicos M3 y del péptido liberador de gastrina (GRP).
El GLP-1 estimula la secreción de insulina de las células β pancreáticas y suprime la secreción de glucagón, mejorando la regulación de la glucosa.
3. Alteración de la microbiota intestinal
La metformina induce cambios significativos en la composición y función del microbioma intestinal:
- Aumento de las bacterias productoras de ácidos grasos de cadena corta (AGCC): La metformina favorece el crecimiento de bacterias productoras de AGCC como Akkermansia muciniphila y Lactobacillus especies. Esto conduce a un aumento de los niveles de AGCC como el butirato y el propionato, que mejoran el metabolismo del huésped al activar la gluconeogénesis intestinal y aumentar la secreción de GLP-1.
- Disminución de bacterias patógenas: La metformina reduce la abundancia de bacterias como Bacteroides fragilisque suprimen la actividad de la hidrolasa de sales biliares. Esta alteración aumenta los ácidos biliares secundarios como el ácido glicoursodesoxicólico (GUDCA), inhibiendo la señalización intestinal del FXR y mejorando la homeostasis de la glucosa.
- Mejora de la función de barrera intestinal: La metformina refuerza la barrera de la mucosa intestinal aumentando el número de células caliciformes y engrosando la capa de moco, lo que reduce la inflamación.
Estos cambios en la microbiota contribuyen a los efectos reductores de la glucosa y a las propiedades antiinflamatorias de la metformina.
4. Metformina y proteínas transportadoras de fármacos
En la absorción de la metformina en el intestino delgado intervienen proteínas transportadoras específicas:
- Transportadores de cationes orgánicos (OCT): OCT1, OCT2 y OCT3 facilitan la captación de metformina en los enterocitos y otros tejidos.
- Transportador de monoaminas de la membrana plasmática (PMAT) y transportador de serotonina (SERT): Estos transportadores contribuyen significativamente a la absorción intestinal de la metformina, representando aproximadamente 20% cada uno de su transporte.
- Proteínas Multidroga y de Extrusión de Toxinas (MATEs): MATE1 y MATE2-K intervienen en la excreción y distribución de la metformina.
Las variaciones genéticas en estas proteínas transportadoras, en particular la OCT1, pueden afectar a la farmacocinética, la eficacia y la probabilidad de efectos adversos de la metformina. Sin embargo, el impacto de los polimorfismos OCT1 en la eficacia de la metformina para reducir la glucosa sigue siendo objeto de debate.
5. Modulación de la respuesta inmunitaria
La metformina modula el sistema inmunitario al influir en la microbiota intestinal y reducir la inflamación:
- Regulación de las citoquinas: La metformina disminuye las citocinas proinflamatorias como la interleucina-1β (IL-1β) y la interleucina-6 (IL-6) en el tejido adiposo.
- Activación de las células T reguladoras: Al aumentar A. muciniphilaLa metformina aumenta la proliferación de células T reguladoras en el tejido adiposo visceral.
- Supresión de la señalización NF-κB: La metformina regula a la baja la vía del factor nuclear kappa-B (NF-κB), reduciendo las respuestas inflamatorias.
Estos efectos inmunomoduladores contribuyen a los beneficios terapéuticos de la metformina en las enfermedades metabólicas y pueden tener implicaciones para el envejecimiento y las afecciones relacionadas con la edad.
6. Otros mecanismos
La metformina ejerce efectos reductores de la glucosa a través de la comunicación interorgánica:
- Eje intestino-hígado: La metformina aumenta la captación de glucosa en el intestino, lo que conduce a la producción de lactato y acetato. Estos metabolitos son transportados al hígado a través de la vena porta, donde suprimen la producción hepática de glucosa.
- Eje intestino-hígado-cerebro: La metformina activa los receptores duodenales de GLP-1, iniciando vías neuronales que reducen la producción hepática de glucosa a través del cerebro.
Estos mecanismos hacen hincapié en el intestino como lugar inicial de la acción de la metformina, destacando su papel central en la regulación de la glucosa.
Efectos adversos de la metformina
A pesar de sus beneficios, la metformina se asocia a ciertos efectos adversos:
1. Efectos secundarios gastrointestinales
- Prevalencia: Aproximadamente 20% de los pacientes experimentan síntomas gastrointestinales como náuseas, vómitos, diarrea y distensión abdominal.
- Impacto en el tratamiento: Alrededor del 5% de los pacientes interrumpen la metformina debido a estos efectos secundarios.
- Mecanismos: Los efectos secundarios pueden estar relacionados con:
- Alteraciones de la microbiota intestinal: Los cambios inducidos por la metformina pueden aumentar la producción de gases y afectar a la motilidad intestinal, provocando molestias.
- Concentraciones locales elevadas: La acumulación de metformina en los intestinos debido a la saturación de la proteína transportadora puede causar irritación.
- Factores genéticos: Las variantes en los genes que codifican proteínas transportadoras como OCT1, PMAT y SERT pueden aumentar el riesgo de efectos secundarios gastrointestinales.
2. Acidosis láctica
- Incidencia: La acidosis láctica asociada a la metformina (ALAM) es poco frecuente pero grave, con una tasa de mortalidad de hasta 50%.
- Factores de riesgo: La insuficiencia renal, la disfunción hepática y las enfermedades que provocan hipoxia aumentan el riesgo.
- Mecanismo: La metformina inhibe el complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial, aumentando el metabolismo anaeróbico de la glucosa y la producción de lactato.
- Gestión: Diferenciar la ALAM de otros tipos de acidosis láctica es crucial para un tratamiento adecuado.
3. Deficiencia de vitamina B12
- Prevalencia: El uso prolongado de metformina puede provocar un déficit de vitamina B12 en hasta 30% de los pacientes.
- Mecanismo: La metformina puede interferir en la absorción dependiente del calcio del complejo vitamina B12-factor intrínseco en el íleon terminal.
- Implicaciones clínicas: La carencia de vitamina B12 puede causar neuropatía periférica, que puede confundirse con la neuropatía diabética.
- Recomendaciones: Se aconseja un control regular de los niveles de vitamina B12 en los pacientes en tratamiento prolongado con metformina.
Importancia y contribución al acervo de conocimientos
El reconocimiento del tracto gastrointestinal como diana primaria de la acción de la metformina mejora significativamente nuestra comprensión de sus mecanismos terapéuticos:
- Cambio de mentalidad: Anteriormente, se consideraba que el hígado era el principal lugar donde la metformina ejercía sus efectos reductores de la glucosa. El nuevo enfoque en el tracto gastrointestinal proporciona una visión más completa de su acción.
- Implicaciones terapéuticas: Comprender los efectos de la metformina sobre la captación de glucosa, la secreción de GLP-1, la microbiota intestinal y la modulación inmunitaria abre vías para optimizar el tratamiento y minimizar los efectos adversos.
- Medicina personalizada: La identificación de variaciones genéticas en las proteínas transportadoras y en la composición de la microbiota intestinal puede servir de base a planes de tratamiento individualizados, mejorando la eficacia y la tolerabilidad.
- Gestión de efectos secundarios: El conocimiento de los mecanismos subyacentes a los efectos secundarios gastrointestinales puede conducir a estrategias que mitiguen estas reacciones, mejorando la adherencia de los pacientes.
- Ampliación de las aplicaciones: El impacto de la metformina en la microbiota intestinal y la modulación inmunitaria puede tener implicaciones más allá de la DMT2, incluidos beneficios potenciales en la obesidad, el cáncer, las enfermedades cardiovasculares, el envejecimiento e incluso la COVID-19.
Cifras estadísticas clave que cuantifican los efectos
- Efectos secundarios gastrointestinales: Afectan aproximadamente a 20% de los pacientes, y 5% interrumpen el tratamiento por intolerancia.
- Tasa de mortalidad por acidosis láctica: La MALA tiene una tasa de mortalidad de hasta 50%, sin embargo esta enfermedad es extremadamente rara
- Deficiencia de vitamina B12: En un estudio de 256 participantes, 19 pacientes que tomaban metformina tenían deficiencia de vitamina B12 (<150 pmol/L) frente a 5 en el grupo placebo; 35 en el grupo metformina tenían niveles bajos de vitamina B12 (150-220 pmol/L) frente a 13 en el grupo placebo.
- Contribución de la proteína transportadora a la absorción de metformina: OCT1, PMAT y SERT contribuyen aproximadamente 25%, 20% y 20% respectivamente a la captación intestinal de metformina.
Conclusión
La metformina sigue siendo una piedra angular en el tratamiento de la DMT2 debido a su eficacia, perfil de seguridad y precio asequible. Los nuevos conocimientos sobre el papel central del tracto gastrointestinal en la acción de la metformina aportan información valiosa sobre sus polifacéticos mecanismos. Al afectar a la captación y absorción de glucosa, potenciar la secreción de GLP-1, alterar la microbiota intestinal y modular las respuestas inmunitarias, la metformina ejerce efectos integrales que van más allá del control glucémico.
La comprensión de estos mecanismos no sólo contribuye al acervo de conocimientos, sino que también tiene implicaciones prácticas para mejorar el tratamiento con metformina. Permite a los profesionales sanitarios adaptar los tratamientos en función de los factores individuales de cada paciente, lo que puede mejorar los resultados y reducir los efectos adversos. Nuevas investigaciones sobre la acción de la metformina en el tracto gastrointestinal pueden revelar nuevas dianas terapéuticas y mejorar el tratamiento de la DMT2 y otras afecciones relacionadas.
Descargo de responsabilidad: Este artículo sólo tiene fines informativos y no sustituye el asesoramiento médico profesional. Consulte siempre a un profesional sanitario cualificado para obtener orientación adaptada a su estado de salud.
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