Resumen: Descubrir cómo la metformina, más allá de sus efectos reductores de la glucosa, ofrece una protección cardiovascular significativa a través de diversos mecanismos, incluyendo la acción anti-aterosclerótica, la mitigación de la lesión por isquemia/reperfusión, la remodelación cardiaca, y los efectos antiarrítmicos.

Metformina está ampliamente reconocida como la medicación de primera línea para el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2 (DMT2). Aunque su función principal es reducir los niveles de glucosa en sangre mejorando la sensibilidad a la insulina, las nuevas investigaciones destacan sus importantes efectos protectores cardiovasculares. Este artículo profundiza en las múltiples formas en que la metformina beneficia al sistema cardiovascular, ofreciendo una visión de su potencial como agente terapéutico más allá del control glucémico.

Metformina y beneficios cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2

Las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de morbilidad y mortalidad entre los pacientes con DMT2. Se ha demostrado que la metformina reduce significativamente este riesgo:

• Reducción de las complicaciones macrovasculares: Los estudios clínicos han demostrado que el tratamiento con metformina se asocia a una 30% menor riesgo de enfermedades macrovasculares en comparación con las terapias convencionales. Esto incluye una menor incidencia de infarto de miocardio e ictus, lo que pone de relieve el papel de la metformina en la mejora de los resultados cardiovasculares generales.
• Mejores resultados con la terapia insulínica: En los pacientes tratados con insulina, la adición de metformina redujo el riesgo de infarto de miocardio y ataques isquémicos transitorios. Esto sugiere que la metformina proporciona beneficios cardiovasculares aditivos incluso cuando se utiliza junto con otros agentes reductores de la glucosa.
• Beneficios en la prediabetes y la angina estable: En individuos con prediabetes y angina estable, la metformina mejoró disfunción endotelial epicárdica y disminuyó la incidencia de eventos cardiacos adversos mayores. Esto indica su potencial para prevenir la progresión de la enfermedad cardiovascular en poblaciones de alto riesgo.

Efectos protectores sobre la aterosclerosis

La aterosclerosis, caracterizada por la acumulación de placas en las paredes arteriales, es una de las principales causas de las enfermedades cardiovasculares. La metformina presenta varios efectos antiateroscleróticos:

• Mejora de la función endotelial: Los ensayos clínicos han demostrado que la metformina mejora función endotelialque es crucial para la salud vascular. Al mejorar la capacidad del endotelio para regular la dilatación y constricción de los vasos sanguíneos, la metformina contribuye a mantener un flujo sanguíneo óptimo.
• Reducción del estrés oxidativo y la inflamación: La metformina disminuye los marcadores de estrés oxidativo y las respuestas inflamatorias, factores ambos que desempeñan un papel importante en la aterogénesis. Al mitigar estos factores, la metformina ralentiza la progresión de la formación de placa.
• Inhibición de la formación de placas en modelos animales: Estudios en modelos animales han revelado que la metformina inhibe la formación de la placa aterosclerótica y la calcificación a través de Mecanismos dependientes de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK). La activación de la AMPK mejora los perfiles lipídicos y reduce la proliferación de células musculares lisas vasculares.

Beneficios para la lesión por isquemia/reperfusión

La lesión por isquemia/reperfusión se produce cuando el riego sanguíneo vuelve al tejido tras un periodo de isquemia, lo que provoca inflamación y daño oxidativo. La metformina ofrece efectos protectores en este contexto:

• Reducción del tamaño del infarto: Los estudios en animales indican que el pretratamiento con metformina reduce el tamaño de infartos de miocardio y mejora la función cardiaca tras una lesión por isquemia/reperfusión.
• Mecanismo a través de la activación de la AMPK: Los efectos cardioprotectores están mediados por la activación de la AMPK, que mejora función mitocondrial y reduce la muerte celular. El aumento de la eficiencia mitocondrial reduce la producción de especies reactivas del oxígeno y mejora la utilización de la energía.

Efectos en el remodelado cardíaco

El remodelado cardíaco implica cambios estructurales en el corazón tras una lesión o estrés, que a menudo conducen a la insuficiencia cardíaca. Se ha descubierto que la metformina contrarresta estos cambios:

• Índice de masa ventricular izquierda reducido: El uso prolongado de metformina se ha asociado a una reducción de la índice de masa ventricular izquierda en pacientes con DMT2 e hipertensión. Esto sugiere una atenuación del remodelado hipertrófico, beneficiosa para la función cardiaca.
• Prevención de la insuficiencia cardíaca: Al reducir la fibrosis y la hipertrofia cardíacas a través de vías dependientes de la AMPK, la metformina disminuye el riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (IC-FEp). Esta forma de insuficiencia cardíaca se caracteriza por la rigidez del músculo cardíaco, y los efectos de la metformina ayudan a mantener la elasticidad cardíaca.⁹.

Posibles efectos antiarrítmicos

Las arritmias, en particular la fibrilación auricular, son frecuentes en pacientes con enfermedades cardiovasculares y pueden dar lugar a complicaciones graves. La metformina puede ofrecer efectos protectores frente a las arritmias:

• Disminución de la incidencia de la fibrilación auricular: Los estudios epidemiológicos han descubierto que el uso de metformina se asocia a una menor incidencia de fibrilación auricular en pacientes con DMT2¹⁰. Esto sugiere un papel potencial en la gestión del ritmo.
• Función Gap Junction mejorada: En modelos animales, la metformina mejora la función de uniones gap-los canales que permiten el paso de señales eléctricas entre las células cardiacas- mediante la activación de la AMPK. La mejora de la función de las uniones gap reduce la vulnerabilidad a las arritmias al garantizar una actividad eléctrica coordinada en el corazón.

Mecanismos de acción de la metformina más allá de la reducción de la glucosa

Aunque los efectos reductores de la glucosa de la metformina son bien conocidos, sus beneficios cardiovasculares están mediados por mecanismos adicionales:

• Activación de la AMPK: La AMPK es un sensor energético clave en las células. La activación de la AMPK por la metformina produce numerosos efectos beneficiosos, como la mejora del metabolismo lipídico, la reducción de la inflamación y la mejora de la función mitocondrial.
• Efectos antiinflamatorios: Al disminuir las citocinas proinflamatorias y aumentar los marcadores antiinflamatorios, la metformina reduce la inflamación crónica, que contribuye de forma significativa a la progresión de las enfermedades cardiovasculares.
• Propiedades antioxidantes: La metformina reduce el estrés oxidativo al disminuir la producción de especies reactivas del oxígeno, protegiendo así a las células vasculares del daño.

Implicaciones clínicas y orientaciones futuras

Estas pruebas subrayan el potencial de la metformina como agente cardioprotector. Sin embargo, hay que tener en cuenta varias consideraciones:

• Necesidad de más ensayos clínicos: Aunque los estudios actuales son prometedores, se necesitan ensayos clínicos más amplios para comprender plenamente los efectos cardiovasculares de la metformina, especialmente en poblaciones no diabéticas.
• Potencial en prevención primaria: La metformina podría desempeñar un papel en la prevención enfermedades cardiovasculares en individuos de alto riesgo sin diabetespero esto requiere más investigación.
• Integración en las directrices de tratamiento: A medida que se acumulen las pruebas, es posible que se produzca un cambio en las directrices clínicas para incorporar los beneficios cardiovasculares de la metformina en los procesos de toma de decisiones para la atención de los pacientes.

Figura 1.

He aquí un amplio resumen de todas las diferentes proteínas que la metformina activa y desactiva y que, en última instancia, conducen a una menor aterosclerosis, que es esencialmente una menor obstrucción de la placa en las arterias, así como a una energía celular más eficiente gracias a un mejor funcionamiento de las mitocondrias.

Conclusión

La metformina ofrece importantes efectos protectores cardiovasculares más allá de su papel en el control de la glucosa. A través de mecanismos que implican la activación de la AMPK, mejora la función endotelial, reduce el estrés oxidativo y la inflamación, mitiga las lesiones por isquemia/reperfusión, atenúa el remodelado cardíaco y posee posibles propiedades antiarrítmicas. Estos beneficios polifacéticos ponen de relieve la promesa de la metformina como agente valioso en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares. Es esencial seguir investigando para aprovechar plenamente su potencial e integrar estos hallazgos en la práctica clínica.