Ozempic (semaglutida) es un agonista del GLP-1 clínicamente conocido por reducir la glucemia e inducir una pérdida de peso sustancial. La pérdida de peso se produce a través de la señal de saciedad resultante de la disminución del vaciado gástrico. El control de la glucosa se produce a través de la reducción de la gluconeogénesis, así como mediante la imitación de un péptido que estimula un receptor acoplado a proteína G que aumenta la liberación de insulina a un nivel determinado de glucosa si el péptido no estuviera presente. El medicamento ha demostrado claramente ser beneficioso en términos de mortalidad y morbilidad en individuos con sobrepeso y mal control de la glucosa. La regulación inadaptada del azúcar y la obesidad son factores de riesgo independientes de enfermedad y muerte. Por lo tanto, se trata de un medicamento que disminuye simultáneamente los factores de riesgo independientes y beneficiaría la salud del paciente.

Mecanismo de acción de Ozempic

Debido al mecanismo de acción del medicamento, se esperaba que la hipoglucemia fuera poco frecuente y los médicos empezaron a recetar semaglutida fuera de indicación para la pérdida de peso en lugar de para problemas de glucemia. Los médicos observaron buenos resultados generales en los pacientes de su consulta, pero se necesitaban más datos confirmatorios.

Beneficios de Ozempic

La nueva pregunta seguía siendo: ¿Existe un beneficio estadístico neto basado en grandes poblaciones que demuestre que la semaglutida aporta más beneficios que perjuicios si no es necesario reducir sus niveles de azúcar? Aunque los clínicos tenían su sospecha de que los beneficios superaban a los contras, es esencial comprender que era necesario un estudio exhaustivo para evaluar correctamente esta cuestión. Consideremos lo siguiente: imaginemos un fármaco que provoca una pérdida de peso de 15% en un año con efectos secundarios mínimos en 99% de los pacientes, pero que provoca la muerte en 1 % de los pacientes de una forma impredecible en términos de detección de su riesgo desde la consulta de un médico. Una tasa de mortalidad de 1 % es inaceptable según los estándares actuales de la medicina de pérdida de peso, pero este riesgo puede pasar desapercibido para los clínicos individuales que trataron cada uno a 40 pacientes de pérdida de peso fuera de indicación mediante semaglutida y sólo vieron éxitos.

Si bien la investigación fue financiada por los propios fabricantes de Novo Nordisk, la investigación fue aprobada por la FDA, y el artículo fue publicado en última instancia en el estimado New England Journal of Medicine, que sería muy meticuloso en el escrutinio de los datos escogidos para asegurarse de que la afirmación era auténtica.

Resumen de los datos esenciales del estudio

  • DOI: 10.1056/NEJMoa2307563
  • Análisis de la intención de tratar
  • Placebo ético
  • Número total de personas estudia 17604
  • Todas las personas de 45 años o más con problemas CV preexistentes (edad media 61,6)
  • Todos tenían un IMC superior a 27 (IMC medio: 33,3)
  • Se realizó un seguimiento de los pacientes hasta que se produjo el 1er acontecimiento CV adverso, y se observó el estudio para la mayoría de las personas o durante 2 años, lo que ocurriera primero
  • Semaglutida se tituló de forma estándar durante varios meses hasta 2,4 mg.
  • 8803 personas recibieron 2,4 mg semanales de semaglutida→569 tuvieron un evento CV o relacionado
  • 8801 personas recibieron placebo→701
  • Cociente de riesgos de 0,8 p<0,001
  • Se excluyeron los pacientes diabéticos, los pacientes con insuficiencia cardiaca en estadio 4 de la asociación de NY, los pacientes con insuficiencia renal crónica terminal o los pacientes en los 60 días siguientes a una revascularización coronaria, carotídea o vascular periférica.
  • Pérdida de peso media en el brazo de tratamiento 9,39% por encima del placebo
  • Mejoró significativamente todos los aspectos del perfil lipídico en términos de LDL (-5,25%), HDL (+4,86%) y triglicéridos (-18,34%).

Es esencial explicar la importancia de los principales hallazgos de forma que las personas ajenas al ámbito médico puedan entenderlos. Por ello, a continuación se ofrece una aclaración.

El análisis por intención de tratar (ITT, por sus siglas en inglés) significa que un investigador incluirá los datos de los sujetos de ensayo sigan o no las instrucciones. En el contexto del artículo del NJEM, el médico aconsejaría tomar semaglutida 2,4 mg una vez a la semana, seguir una dieta sana para perder peso y hacer ejercicio a diario para ver el efecto de la semaglutida. Si un paciente se salta a veces su inyección de semaglutida o no sigue los consejos sobre el estilo de vida, la pérdida de peso sería subóptima en comparación con todo el potencial. El análisis ITT niega los efectos sinérgicos de la intervención combinada farmacológica y de estilo de vida. Para mayor claridad, considere la siguiente situación

  • Situación 1 dieta sana para adelgazar más ejercicio da como resultado 20% de pérdida de peso en 1 año
  • Situación 2 Fármaco A sin cambios significativos en el estilo de vida 5% pérdida de peso en 1 año
  • Situación 3 Fármaco A más dieta de adelgazamiento saludable 30% pérdida de peso en 1 año
  • Situación 4 Fármaco A más dieta de adelgazamiento saludable más ejercicio 35% en 1 año

La contribución potencial de la intervención farmacológica a la pérdida de peso puede ser tan baja como 5% basada en el análisis ITT o tan alta como 15% utilizando datos Por Protocolo (ver más abajo) basados en los efectos permisivos de la intervención sobre el estilo de vida, permitiendo que todo el potencial del medicamento resulte en pérdida de peso.

Por protocolo es el otro extremo, en el que un clínico excluiría a cualquier sujeto de pruebas que no cumpliera a la perfección el régimen de pruebas.

La conclusión es que la magnitud del efecto deseado (en este caso, la pérdida de peso) siempre se subestima enormemente en los ensayos ITT. Por protocolo, la investigación es más precisa si alguien se toma en serio la pérdida de peso.

Las normas éticas relativas a los placebos implican que el brazo no intervenido no recibe una píldora inerte para su enfermedad (en este caso, obesidad con una enfermedad CV preexistente confirmada), sino una estatina o metformina típica para la resistencia leve a la insulina. Dado que el estudio utiliza normas éticas, es probable que se subestime la magnitud del efecto adelgazante de la semaglutida, puesto que los pacientes ya están aprovechando medicamentos con objetivos farmacológicos parcialmente compartidos.

El cociente de riesgos es bastante sencillo. Un CRI de 0,8 después de la intervención significa que, una vez aplicada la intervención terapéutica, el efecto negativo sólo se produce 80% con la misma frecuencia que en el brazo placebo (¡lo cual es bueno!).

A menudo se añaden criterios de exclusión cuando los pacientes presentan un estado de enfermedad muy grave que socavaría la imparcialidad de la eficacia beneficiosa de una sustancia. Por ejemplo, en pacientes con estaca terminal (CDK), los 2,4 mg probablemente causarían daño al paciente cuando de otro modo no lo harían a la gran mayoría de la población.

Conclusión: La semaglutida es beneficiosa en general para la obesidad independientemente de que el individuo sea diabético, y es prácticamente seguro que la magnitud beneficiosa del efecto de la semaglutida es mucho mayor que los resultados publicados en el NJEM si el paciente combina ejercicio y alimentos saludables en mayor medida que el paciente medio.