El carcinoma hepatocelular (CHC) es uno de los cánceres más letales en todo el mundo, con unas tasas de incidencia crecientes paralelas al aumento mundial de la obesidad, la diabetes de tipo 2 y la enfermedad del hígado graso no alcohólico (HGNA). Investigaciones recientes ponen de relieve una estrategia prometedora para combatir esta tendencia: el uso de agonistas del receptor del péptido-1 similar al glucagón (AR GLP-1). Desarrollados originalmente para el control de la glucemia en la diabetes de tipo 2, los AR GLP-1 están demostrando ahora su potencial para reducir el riesgo de CHC entre los pacientes de alto riesgo.

Comprender la creciente amenaza del carcinoma hepatocelular

El CHC es el tipo más frecuente de cáncer primario de hígado y suele ser consecuencia de enfermedades hepáticas crónicas como la hepatitis y la cirrosis. Con el aumento de la prevalencia de la diabetes de tipo 2 y la HGNA, cada vez más personas padecen enfermedades hepáticas que pueden evolucionar a un CHC. Los tratamientos tradicionales se centran en controlar la progresión de la enfermedad hepática, pero se necesitan urgentemente nuevas estrategias preventivas.

Principales conclusiones de un estudio histórico

Un estudio retrospectivo de cohortes publicado en Gastroenterología en 2024 realizado por investigadores de la Universidad Case Western Reserve aporta pruebas convincentes de la reducción del riesgo de CHC asociada a los AR GLP-1.

Diseño y métodos del estudio

• Población: 1.890.020 pacientes estadounidenses con diabetes tipo 2 a los que se prescribieron AR GLP-1 u otros medicamentos antidiabéticos entre 2013 y 2019.
• Fuente de datos: Historias clínicas electrónicas desidentificadas de 63 organizaciones sanitarias de los 50 estados.
• Seguimiento: Se realizó un seguimiento de los pacientes durante cinco años tras la prescripción inicial.
• Análisis: El emparejamiento por puntuación de propensión equilibró las cohortes en más de 80 variables, incluidas las demográficas y las comorbilidades.
• Resultados medidos: Incidencia del diagnóstico de CHC y eventos de descompensación hepática.

Resultados significativos

• Reducción del riesgo de CHC: Los usuarios de GLP-1 RA tenían un riesgo significativamente menor de desarrollar CHC en comparación con los que tomaban insulina (Hazard Ratio [HR] 0,20) y sulfonilureas (HR 0,39). Esto significa que alguien que utiliza GLP-1RA en lugar de insulina para el control de la glucosa tiene una probabilidad cinco veces menor de desarrollar un carcinoma hepatocelular y unas dos veces y media menor que si utiliza sulfonilureas.
• Descompensación hepática: Hubo una notable disminución de los episodios de descompensación hepática entre los usuarios de AR GLP-1 en comparación con todas las demás clases de medicación antidiabética.
• Coherencia entre subgrupos: Los efectos protectores fueron constantes independientemente del estado de obesidad, la presencia de enfermedad de hígado graso o el consumo de alcohol y tabaco.
• Terapias combinadas: Los pacientes sometidos a terapias combinadas con AR GLP-1 experimentaron beneficios adicionales respecto a las monoterapias en la reducción de los riesgos de CHC y descompensación hepática.

Posibles mecanismos de reducción del riesgo

Varias hipótesis explican cómo los AR GLP-1 pueden conferir protección frente al CHC:

1. Efectos antiinflamatorios: Los AR GLP-1 reducen la inflamación sistémica y modulan las respuestas inmunitarias en el hígado, abordando un factor clave del desarrollo del CHC.
2. Mejora de la sensibilidad a la insulina: Al aumentar la sensibilidad a la insulina, estos agentes reducen la hiperinsulinemia, que está relacionada con la carcinogénesis.
3. Reducción de peso: La pérdida de peso inducida por los AR GLP-1 disminuye la esteatosis hepática y la inflamación.
4. Acciones hepatoprotectoras directas: Los receptores de GLP-1 en los hepatocitos sugieren efectos antiesteatósicos y protectores directos.
5. Reducción del deseo de consumir sustancias: Algunos estudios indican una disminución de la ansiedad por el alcohol y el tabaco, lo que mitiga otros factores de riesgo de CHC.
6. Mejora del control glucémico: Una mejor regulación de la glucosa reduce el estrés oxidativo y los daños en el ADN de las células hepáticas.
7. La insulina es una hormona anabólica que actúa como un mitógeno no específico que aumenta la probabilidad de supervivencia de una célula defectuosa

Implicaciones clínicas para los profesionales sanitarios

Estos hallazgos sugieren un cambio de paradigma en el tratamiento de los pacientes con diabetes tipo 2 con alto riesgo de CHC:

1. Selección de medicamentos: Prescripción preferente de AR GLP-1 sobre insulina o sulfonilureas para pacientes de alto riesgo.
2. Conmutación terapéutica: Considerar una transición a ARs GLP-1 para pacientes actualmente en medicación asociada a mayor riesgo de CHC.
3. Amplia aplicabilidad: Reconocer que los beneficios van más allá de los pacientes obesos o con enfermedad del hígado graso.
4. Ventajas de la terapia combinada: Utilización de combinaciones de GLP-1 RA para potenciar los efectos protectores.
5. Atención holística al paciente: Incorporación de los beneficios hepatoprotectores al plan global de tratamiento de la diabetes.

Limitaciones y futuras líneas de investigación

Aunque el estudio ofrece valiosas perspectivas, existen ciertas limitaciones:

• Naturaleza observacional: La causalidad no puede establecerse definitivamente sin ensayos controlados aleatorios (ECA).
• Confusión residual: Factores no medidos pueden haber influido en los resultados a pesar de un emparejamiento sólido.
• Duración del seguimiento: Cinco años pueden no captar el impacto a largo plazo en el desarrollo del CHC.
• Especificidad de la medicación: El estudio no diferenció entre varios agentes GLP-1 RA.
• Infradiagnóstico de las enfermedades hepáticas: La posible subestimación de la prevalencia de HGNA podría afectar a los análisis de subgrupos.

Recomendaciones para futuras investigaciones

• Realización de ECA: Para confirmar los efectos protectores y establecer la causalidad.
• Estudios a largo plazo: Evaluación de la durabilidad de la reducción del riesgo de CHC durante periodos prolongados.
• Estudios mecanísticos: Elucidación de las vías biológicas implicadas en la prevención del CHC.
• Análisis comparativos: Evaluación de la eficacia de diferentes agentes de AR GLP-1.
• Ampliación de la población de pacientes: Incluidos los individuos no diabéticos con alto riesgo de CHC, como los que padecen cirrosis.

Conclusión

Basándose en estudios observacionales retroactivos a gran escala que demuestran una diferencia de hasta cinco veces en el carcinoma hepatocelular y en lo que se sabe desde la perspectiva de la bioquímica sobre por qué alguien aumentaría la neoplasia y el GLP-1RA disminuiría el cáncer, el GLP-1RA debería ser el medicamento de primera línea para el tratamiento de la diabetes de tipo 2. En otras palabras, parece que un medicamento como el Ozempic puede hacer que sea 5 veces menos probable que un paciente contraiga cáncer de hígado.

Descargo de responsabilidad: Este artículo sólo tiene fines informativos y no sustituye el asesoramiento médico profesional. Consulte siempre a un profesional sanitario cualificado para obtener orientación adaptada a su estado de salud.

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